高胆固醇血症是绝经后女性患乳腺癌的独立危险因素,服用他汀类药物(最常用的降低低密度脂蛋白胆固醇的药物)对乳腺癌患者有好处。然而,胆固醇对乳腺癌发生机制的影响尚未完全清楚。
胆固醇是细胞膜的基本组成部分,细胞要增殖就要多多合成或积累胆固醇。已经确定 27-羟基胆固醇(27HC),一种丰富的循环胆固醇代谢物,作为SERM(选择性雌激素受体调节剂)发挥作用。因此,他汀类药物对 ER (雌激素受体)阳性乳腺癌患者的效用可能归因于降低了27HC的产生。但是对于ER阴性乳腺癌出现了一个悖论。这些癌症不依赖于雌激素,但高胆固醇仍与其不良预后有关,这表明可能有不同的机制在起作用。
2021年8月24日,杜克大学医学院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为:Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer 的研究论文。
该研究表明,长期暴露于胆固醇代谢物27-羟基胆固醇(27HC),使那些表现出细胞摄取和/或脂质生物合成增加的细胞生存下来,这些细胞高表达铁死亡负调节因子GPX4,显示出更强的转移能力,使它们在从原始肿瘤部位迁移时无懈可击。该研究确定了乳腺癌细胞利用胆固醇来抵抗死亡的机制,有望作为癌症治疗的靶标。
研究团队首先评估了27HC对ER阳性乳腺癌细胞(MCF7)细胞在去除外源类固醇的培养基(CFS)与完全培养基(FBS)中的活性影响。他们观察到在CFS中,27HC促进细胞增殖和集落形成;在FBS中,27HC则起抑制作用。然而,27HC完全抑制ER阴性细胞系的增殖、迁移和集落形成。进一步实验表明27HC在ER阴性细胞中的主要作用是抑制胆固醇合成/摄取。
高胆固醇血症是一种慢性疾病,研究团队构建了慢性27HC刺激的抗性细胞系。在不存在27HC的情况下,敏感细胞和抗性细胞的总体增殖能力相似。然而,当移植到在小鼠体中时,抗性细胞系比敏感细胞更具致瘤性。在这些体内研究中,肿瘤在没有外源性27HC的情况下在小鼠中增殖,这表明观察到的致瘤性增加不是27HC的直接作用的结果,而是因为细胞对27HC抗增殖作用具有抗性。